2021 Juni - Leonhard Heinz

Dr. Leonhard Heinz

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Juni 2021

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr. Leonhard Heinz aus Anlass der im Spitzen-Journal „Nature“ (IF 42,779) erschienenen Arbeit „TASL is the SLC15A4-associated adaptor for IRF5 activation by TLR7-9“. [1]. Die Arbeit entstand im Rahmen seines Postdocs am Forschungszentrum für Molekulare Medizin (CeMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften in der Arbeitsgruppe von Prof. Giulio Superti-Furga.

Neue Komponente des angeborenen Immunsystems entdeckt

Die Zellen des menschlichen Immunsystems verfügen über eine Vielzahl an Sensorproteinen, die dazu dienen, konservierte molekulare Strukturen von Krankheitserregern zu erkennen und eine entsprechende Immunantwort zu orchestrieren [2]. Rezeptoren der Toll Familie (engl. Toll-like receptors, TLR) zählen zu den meiststudierten Sensorproteinen dieser Art und dienen unter anderem der Erkennung von viralen Nukleinsäuren oder bakteriellen Zellwandkomponenten [2]. Die Weiterleitung von TLR Signalen in der Zelle benötigt spezifische Adaptorproteine, welche essentiell für die Steuerung der Immunantwort sind [2, 3]. In der hier ausgezeichneten Arbeit konnte ein bisher unbekanntes Adapterprotein, von den Forschern im Rahmen der Entdeckung TASL genannt, identifiziert werden, das eine wesentliche Funktion bei der Aktivierung des entzündungsfördernden Transkriptionsfaktors IRF5 spielt [1].
Ausgangspunkt der Arbeit war die Frage nach der Rolle eines zellulären Transportproteins (SLC15A4) bei der Funktion von endosomalen TLR, einer Untergruppe der Rezeptoren, die DNA oder RNA von Bakterien und Viren erkennen [3]. In früheren Studien konnte zwar gezeigt werden, dass SLC15A4 für die Funktion dieser TLR benötigt wird und darüber hinaus genetisch und funktionell mit der Autoimmunerkrankung Lupus Erythematodes assoziiert ist [4-7]. Die genaue mechanistische Funktion des Transporters bei diesen Prozessen war jedoch ungeklärt und daher ein Kernthema des Projekts.
Bei der Suche nach molekularen Bindungspartnern von SLC15A4 mittels Massenspektrometrie konnte dann das TASL Protein, dessen Gen ebenfalls mit Lupus assoziiert ist, identifiziert werden. Mit einer Kombination aus biochemischen, genetischen und Mikroskopie-basierten Methoden konnte weiters gezeigt werden, dass TASL für die Funktion der endosomalen TLR benötigt wird. Einen Durchbruch zum Verständnis der Rolle von TASL in der TLR Biologie stellt die Entdeckung eines molekularen Aktivierungsmotivs für den entzündungsfördernden Transkriptionsfaktor IRF5 dar, das für dessen Aktivierung benötigt wird. Somit konnte die Rolle von TASL aufgeklärt und das Protein in die Liste prominenter Adaptoren des Immunsystems eingereiht werden.
Die Ergebnisse dieser Studie offenbaren einerseits die mechanistische Rolle von SLC15A4 und TASL in der Funktion von endosomalen TLR, und liefern gleichzeitig eine rationale Erklärung für die beschriebenen Assoziationen der entsprechenden Gene mit Autoimmunerkrankungen. Das gewonnene Wissen eröffnet nun einen attraktiven Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Medikamente und Forschungskonzepte.

Wissenschaftliches Umfeld

Das Thema dieser Studie entsprach dem langjährigen Interesse von Dr. Heinz an molekularen Mechanismen der Pathogenerkennung durch das angeborene Immunsystem, welches bereits während seiner Doktorarbeit im Labor von Prof. Jürg Tschopp an der Universität Lausanne, Schweiz, geweckt wurde. Durch seine mehrjährige Arbeit als Postdoc in der Arbeitsgruppe von Prof. Giulio Superti-Furga am CeMM wurde dieses weiter verstärkt und das Projekt durch die hervorragende Forschungsinfrastruktur und Expertise ermöglicht. Die hier eingereichte Studie ist das Ergebnis einer engen wissenschaftlichen Zusammenarbeit zwischen CeMM Forschern um Giulio Superti-Furga und Manuele Rebsamen sowie den Partnern Charles Whitehurst und JangEun Lee von Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, USA. Die Arbeit wurde weiters durch die Proteomics and Metabolomics Facility (Pro-Met-, CeMM) sowie die Biomedical Sequencing Facilitiy (BSF, CeMM/MUW) unterstützt. Die Ergebnisse der Studie bieten ebenso hervorragende Ansatzstellen für Projekte, die Dr. Heinz in seiner neuen Funktion als Gruppenleiter an der Klinischen Abteilung für Rheumatologie der Medizinischen Universität Wien durchführt.

Zur Person

Leonhard Heinz wurde 1979 in Wien geboren und studierte von 1998 bis 2004 Biologie an der Universität Wien. 2005 führte ihn sein Doktoratsstudium in das Labor von Prof. Jürg Tschopp an die Universität Lausanne, Schweiz, das er 2010 abschloss. Nach einem kurzen Forschungsaufenthalt an der University of Queensland in Brisbane, Australien, kehrte er 2011 nach Wien als Postdoc in der Arbeitsgruppe von Prof. Giulio Superti-Furga am CeMM zurück. Seit Juni 2020 arbeitet er an der Abteilung für Rheumatologie von Prof. Daniel Aletaha als Gruppenleiter und setzt seine Forschung über das angeborene Immunsystem an der Medizinischen Universität Wien fort.

Ausgewählte Literatur

1. Heinz, L.X., et al., TASL is the SLC15A4-associated adaptor for IRF5 activation by TLR7–9. Nature, 2020. 581(7808): p. 316-322.
2. Kawai, T. and S. Akira, The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat Immunol, 2010. 11(5): p. 373-84.
3. Pelka, K., et al., Nucleic acid-sensing TLRs and autoimmunity: novel insights from structural and cell biology. Immunol Rev, 2016. 269(1): p. 60-75.
4. Blasius, A.L., et al., Slc15a4, AP-3, and Hermansky-Pudlak syndrome proteins are required for Toll-like receptor signaling in plasmacytoid dendritic cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(46): p. 19973-8.
5. Han, J.W., et al., Genome-wide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus. Nat Genet, 2009. 41(11): p. 1234-7.
6. Baccala, R., et al., Essential requirement for IRF8 and SLC15A4 implicates plasmacytoid dendritic cells in the pathogenesis of lupus. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(8): p. 2940-5.
7. Kobayashi, T., et al., The histidine transporter SLC15A4 coordinates mTOR-dependent inflammatory responses and pathogenic antibody production. Immunity, 2014. 41(3): p. 375-388.