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Dezember 2014 | Eva-Luise Hobl

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Mag.a Dr.in Eva-Luise Hobl

Eva-Luise Hobl

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, December 2014

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat an Frau Mag.a Dr.inEva-Luise Hobl aus Anlass der 2014 im Top-Journal „Journal of the American College of Cardiology (JACC)“ (IF 15.343) erschienenen Arbeit: „Morphine Decreases Clopidogrel Concentrations and Effects: A Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled Trial” [7].

Die Arbeit entstand unter der Leitung von Herrn Univ.-Prof. Bernd Jilma an der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie in Kooperation mit der Klinischen Abteilung für Medizinisch-Chemische Labordiagnostik (Prof. Mag. Dr. Thomas Stimpfl) sowie dem Institut für Medizinische Statistik (Univ.-Prof. Dr. Martin Posch).

Morphin vermindert die Konzentration und Wirkung von Clopidogrel
Die Verabreichung des P2Y12-Inhibitors Clopidogrel mit Aspirin ist eine wichtige Kombination zur Behandlung des Akuten Koronarsyndroms. 

Obwohl in den Richtlinien die Gabe von Morphin zur Schmerzbehandlung empfohlen wird, gibt es keine Daten aus randomisiert-kontrollierten klinischen Studien, die einen Benefit von Morphin belegen. Die Gabe von Morphin ist bei Patienten mit Nicht-ST-Hebungsinfarkt sogar mit einer höheren Mortalität assoziiert. Ein möglicher kausaler Zusammenhang könnte dadurch erklärt werden, dass Opiate die Magenentleerung verlangsamen und somit die Absorption von oral verabreichten Medikamenten verzögern, was in weiterer Folge zu verminderten Wirkstoffspiegeln führen kann.

Das Ziel dieser Studie war es zu prüfen, ob Morphin die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten und die plättchenfunktionshemmende Wirkung von Clopidogrel im Rahmen einer Arzneimittelwechselwirkung reduziert.

Vierundzwanzig gesunden Freiwilligen wurde in einer doppelblinden, blockrandomisierten, placebokontrollierten Cross-Over-Studie eine 600 mg-Clopidogrel Loadingdose zusammen mit einer i.v. Bolusinjektion von 5 mg Morphin oder Placebo verabreicht.

Die Wirkung von Clopidogrel wurde mit Thrombozytenfunktionstests (VASP phosphorylation assay, Platelet function analyzer, Impedanzaggregometrie) gemessen. Durch Kopplung der Hochleistungsflüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) erfolgte die Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Clopidogrel und dem aktiven Metaboliten. Zusätzlich wurden Genotypisierungen der CYP2C9- und CYP2C19-Polymorphismen durchgeführt.

Die Ergebnisse zeigen, dass Morphin die Aufnahme von Clopidogrel um 30 Minuten verzögert und die Plasmakonzentrationen des aktiven Clopidogrelmetaboliten um bis zu 50% vermindert. Die Verabreichung von Morphin erzeugte ein pharmakokinetisches Profil, welches mit dem „Poor Metabolizer“-Phänotypus vergleichbar ist.

Im Vergleich zu Placebo wurde unter Morphin die Zeit bis zum Eintritt der maximalen  Thrombozytenaggregationshemmung verdoppelt (1,5 vs. 3 Stunden), in einigen Probanden wurde die maximale Wirkung sogar erst nach 5 Stunden erreicht.

Welche Auswirkungen haben diese Ergebnisse auf die klinische Praxis?

Die Verminderung der maximalen Plasmaspiegel des aktiven Clopidogrelmetaboliten um bis zu 50% entspricht einer Reduktion der Clopidogrel-Loadingdose von 600 mg auf 300 mg, für welche in klinischen Studien ein schlechteres Outcome mit höherer Mortalität gezeigt werden konnte.

Eine schnelle und effiziente Hemmung der Plättchenfunktion ist ein zentraler Faktor in der Therapie des Akuten Koronarsyndroms. Durch Morphingabe wurde das Ansprechen auf Clopidogrel um ca. 2 Stunden verzögert, was den Behandlungserfolg ebenfalls negativ beeinflussen kann.

Zusammenfassend verzögert Morphin die Aufnahme von Clopidogrel, vermindert die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten und reduziert die Wirkung von Clopidogrel, wodurch es unter Umständen zu einem Therapieversagen im Rahmen des Akuten Koronarsyndroms kommen kann.

Wissenschaftliches Umfeld
Frau Dr.in Eva-Luise Hobl ist seit Dezember 2007 an der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie beschäftigt.

Von Oktober 2007 bis Jänner 2011 absolvierte sie unter Anleitung von Herrn Univ.-Prof. Dr. Bernd Jilma und Herrn Univ.-Prof. Dipl.-Ing. Dr. Robert Mader (Universitätsklinik für Innere Medizin I) ihr Doktoratsstudium zum Thema „Methotrexate in Rheumatoid Arthritis“.

Einer der wissenschaftlichen Schwerpunkte ist die Erforschung von Arzneimittelwechselwirkungen im Rahmen des Akuten Koronarsyndroms. Ein weiterer Bereich ihrer Arbeit liegt in der Analytik von Arzneistoffen, wobei eine enge Kooperation mit Herrn Prof. Mag. Dr. Thomas Stimpfl (Klinische Abteilung für Medizinisch-Chemische Labordiagnostik) besteht.

Persönliches
Eva-Luise Hobl wurde 1983 in Gmunden (Oberösterreich) geboren und studierte von 2001 bis 2005 Pharmazie an der Universität Wien. Nach Absolvierung des Aspirantenjahres und Tätigkeit in einer Krankenhausapotheke erfolgte von 2007 bis Jänner 2011 das Doktoratsstudium „Applied Medical Sciences (N790)“ an der Medizinischen Universität Wien. Derzeit ist Frau Dr.in Hobl als Postdoc an der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie beschäftigt.

Frau Dr.in Hobl wurde für die vorliegende Arbeit mehrfach international ausgezeichnet:

Im November 2013 wurde ihr von der American Heart Association der „Samuel A. Levine Young Clinical Investigator Award“ verliehen. Im Februar 2014 wurde die Arbeit als „Best Clinical Abstract“ beim Annual Meeting der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung ausgezeichnet. Im Juni 2014 erhielt sie den „EPHAR Young Clinical Investigator Award“ der Federation of European Pharmacological Societies.

Ausgewählte Literatur

  1. Hobl EL, Mader RM, Erlacher L, Duhm B, Mustak M, Broll H, Hogger P, Kalipciyan M, Jilma B. The influence of methotrexate on the gene expression of the pro-inflammatory cytokine IL-12A in the therapy of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2011;29:963-9. (IF 2.973)
  2. Hobl EL, Jilma B, Erlacher L, Duhm B, Mustak M, Broll H, Hogger P, Rizovski B, Mader RM. A short-chain methotrexate polyglutamate as outcome parameter in rheumatoid arthritis patients receiving methotrexate. Clin Exp Rheumatol 2012;30:156-63. (IF 2.973)
  3. Hobl EL, Mader RM, Jilma B, Duhm B, Mustak M, Broll H, Hogger P, Erlacher L. A randomized, double-blind, parallel, single-site pilot trial to compare two different starting doses of methotrexate in methotrexate-naive adult patients with rheumatoid arthritis. Clin Ther 2012;34:1195-203. (IF 2.586)
  4. Hobl EL, Jilma B, Ebner J, Schmid RW. Simultaneous determination of acetylsalicylic acid and salicylic acid in human plasma by isocratic high-pressure liquid chromatography with post-column hydrolysis and fluorescence detection. Biomed Chromatogr 2013;27:695-8. (IF 1.662)
  5. Hobl EL, Jilma B, Derhaschnig U, Schoergenhofer C, Schwameis M, Jilma-Stohlawetz P. Comparison of a new ELISA-based with the flow cytometric assay for vasodilator-associated stimulated phosphoprotein (VASP) phosphorylation to assess P2Y -inhibition after ticagrelor intake. Cytometry B Clin Cytom 2013; Aug 26. doi: 10.1002/cyto.b.21119 (IF 2.283)
  6. Hobl EL, Derhaschnig U, Firbas C, Schoergenhofer C, Schwameis M, Jilma B. Reversal strategy in antagonizing the P2Y12 -inhibitor ticagrelor. Eur J Clin Invest 2013;43:1258-61. (IF 2.834)
  7. Hobl EL, Stimpfl T, Ebner J, Schoergenhofer C, Derhaschnig U, Sunder-Plassmann R, Jilma-Stohlawetz P, Mannhalter C, Posch M, Jilma B. Morphine Decreases Clopidogrel Concentrations and Effects: A Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled Trial. J Am Coll Cardiol 2014 Feb 25;63(7):630-5. (IF 15.343)
  8. Derhaschnig U, Testori C, Riedmueller E, Hobl EL, Mayr FB, Jilma B. Decreased renal function in hypertensive emergencies. J Hum Hypertens 2014 Jul;28(7):427-31. (IF 2.692)
  9. Hobl EL, Schmid RW, Stimpfl T, Ebner J, Jilma B. Absorption kinetics of low dose chewable aspirin - implications for acute coronary syndromes. Eur J Clin Invest. 2014 Nov 17. doi: 10.1111/eci.12373 (IF 2.834)

Kontakt
Mag.a Dr.in Eva-Luise Hobl
Medizinische Universität Wien
Univ.-Klinik für Klinische Pharmakologie
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien

Telefon: +43 (0)1 40400-29810
Email: eva-luise.hobl@meduniwien.ac.at