Jänner 2011 | Pavel Uhrin,Jan Zaujec

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Jänner 2011

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn DI Dr. Pavel Uhrin und Herrn Dr. Jan Zaujec (contributed equally to this article) aus Anlass der Publikation „Novel function for blood platelets and podoplanin in developmental separation of blood and lymphatic circulation” in dem Top-Journal „Blood” 2010 May 13;115(19):3997-4005 (IF 10.555) [1]. Die Arbeit entstand am Institut für Gefäßbiologie und Thromboseforschung (Leitung: Univ.-Prof. Dr. BR. Binder ) unter Beteiligung von Dr. JM. Breuss, Dr. D. Olcaydu und P. Chrenek, in Zusammenarbeit mit dem Klinischen Institut für Pathologie (Leitung: Univ.-Prof. Dr. D. Kerjaschki) und Univ.-Prof. DI Dr. H. Stockinger und Mag. E. Fürtbauer vom Department für Molekulare Immunologie (MUW). Internationale Kooperationspartner waren M. Moser und R. Fässler vom Max Planck Institut für Biochemie (Martinsried, BRD), sowie P. Haiko und K. Alitalo von der Universität Helsinki. Die Autoren konnten erstmals zeigen, dass „Podoplanin“ durch die Aktivierung von Thrombozyten für die Entwicklung des lymphatischen Systems durch die Trennung von Blut- und Lymphgefäßsystem eine entscheidende Rolle spielt. 

Die Bedeutung der prämierten Arbeit wird durch die Zeitschrift „Blood“ auch dadurch hervorgehoben, dass ein Teil der Abb. 5 der Publikation, betreffend die schematische Darstellung der Abtrennung des lymphatischen vom Blutgefäßsystem, als Titelseite für die Ausgabe dieses Bandes ausgewählt wurde.

„Podoplanin“ ermöglicht durch Thrombozytenaktivierung die Separation des Blut-Lymphgefäßsystems während der embryonalen Entwicklung.
Das Lymphgefäßsystem hat mehrere wichtige Funktionen. Es ist ein wesentlicher Bestandteil des Abwehrsystems, ist notwendig für die Aufrechterhaltung des Flüssigkeitsgleichgewichtes im Gewebe, der Aufnahme von Fetten im Verdauungstrakt und spielt außerdem eine wesentliche Rolle bei der Metastasierung von Tumoren. Es ist bekannt, dass sich die Lymphgefäße aus embryonalen Venen entwickeln [2,3,8]. Bestimmte Endothelzellen der Kardinalvenen beginnen lymphatische Markerproteine zu exprimieren, wie z.B. Prox-1 [4] oder Podoplanin [5]. An diesen Stellen kommt es zum Aussprossen von Endothelzellen und zur Bildung sog. Lymphsäcke, aus welchen sich in weiterer Folge die peripheren Lymphgefäße entwickeln. Ein wesentlicher Schritt in diesem Prozess ist die Abtrennung der neugebildeten Lymphsäcke von den Kardinalvenen, wobei der dafür verantwortliche Mechanismus bisher jedoch weitgehend unklar war.

Zur Klärung dieser Fragestellung entwickelten die Autoren „Podoplanin-Knockout-Mäuse“ und stellten fest, dass in diesen Tieren in der Embryonalperiode ein mit Blut gefülltes lymphatisches Netzwerk entsteht, welches auf eine inkomplette Trennung von Blut- und Lymphgefäßen hinweist. Auch in den wenigen „Podoplanin-Mäusen“, die bis ins Erwachsenenalter überlebten (ca. 20 %), fanden die Autoren lymphatisch-venöse Anastomosen in der Haut und im Darm. Zudem konnte gezeigt werden, dass Podoplanin von den lymphatischen nicht jedoch von venösen Endothelzellen exprimiert wird und in den Maus-Embryos lokal zu einer Thrombozytenaggregation führt, wodurch ein Verschluss der Verbindung zwischen Kardinalvenen und Lymphsäcken bewirkt wird. Dass die Thrombozytenaktivierung tatsächlich für die Trennung von Blut- und Lymphgefäßen ausschlaggebend ist, konnte dadurch belegt werden, dass die Behandlung von trächtigen Muttertieren (Wildtyp-Mäuse) sowohl durch Antikörper, welche die Podoplanin/Thrombozyten-Interaktion hemmen, als auch durch Thrombozytenaggregationshemmer, die Abtrennung des Lymphsystems verhindert wird.

Wissenschaftliches Umfeld
Dr. Uhrin ist Leiter der Transgenic Animal Core Facility (TACF) am Institut für Gefäßbiologie und Thromboseforschung und hat sich in dieser Funktion mit der Entwicklung von Knockout-Mäusen beschäftigt. Die Protein C Inhibitor Knockout-Maus [6,7] war seinerzeit die erste an der Universität Wien entwickelte Knockout-Maus. wodurch die Forschungstätigkeit auf diesem Gebiet erfolgreich stimuliert wurde. Dr. Uhrin hat vor kurzem seine Habilitation zum Thema „Lessons learned from knockout mice“ an der MedUni Wien eingereicht. Zu erwähnen ist auch die erfolgreiche Einwerbung von Drittmitteln (FWF: > € 500,000.-). Dr. Uhrin ist seit vielen Jahren in der Lehre engagiert und betreut Dissertanten.

Dr. Zaujec erarbeitete am Institut für Gefäßbiologie und Thromboseforschung die Technik der Aggregation von homolog rekombinierten embryonalen Stammzellklonen, um chimäre Mäuse und in der Folge Knockout-Mäuse zu generieren. Als ausgebildeter Chirurg etablierte er auch mehrere Techniken zur Charakterisierung des Phänotyps von Knockout-Mäusen (z.B. carotic artery ligation model, femoral artery cuff model, Matrigel plug assay). Neben der Analyse des Phänotyps der Podoplanin-Knockout-Mäuse war Dr. Zaujec auch sehr wesentlich an einem Projekt beteiligt, in welchem ISG12-Knockout Mäuse generiert und charakterisiert wurden.

Persönliches
Dr. Uhrin wurde 1961 geboren. Er studierte physikalische und analytische Chemie in Bratislava und arbeitete am Institut für Tierzucht in Nitra, Slowakei. Nach dem Abschluss seiner Dissertation im 1989 im Fach Biochemie absolvierte er  einen dreijährigen Auslandsaufenthalt als Postdoctoral Fellow in den USA (College of Medicine, Cincinnati). Seither ist er am Institut für Gefäßbiologie und Thromboseforschung tätig. Im Jahre 2000 wurde er in Nitra habilitiert. Dr. Uhrin ist verheiratet und hat 2 Kinder.

Dr. Zaujec wurde 1972 geboren. Er studierte Veterinämedizin in Kosice und arbeitete am Institut für Tierzucht in Nitra, Slowakei. Im Jahr 2000 kam er als Dissertant in die Gruppe von Dr. Uhrin an die Medizinische Universität Wien und promovierte 2005 in Nitra zum Doktor der „General animal sciences and biotechnology”. Von 2006 bis 2007 arbeitete er im staatlichen Veterinärmedizinischen Institut, Abteilung für Pathologie, in Nitra, Slowakei. Zur Zeit ist Dr. Zaujec als praktizierender Tierarzt in der Kleintierklinik in Nitra angestellt und kooperiert nach wie vor mit der Gruppe in Wien.

Literatur

1. Uhrin,P., Zaujec,J., Breuss,J.M., Olcaydu,D., Chrenek,P., Stockinger,H., Fuertbauer,E., Moser,M., Haiko,P., Fassler,R., Alitalo,K., Binder,B.R., and Kerjaschki,D. (2010). Novel function for blood platelets and podoplanin in developmental separation of blood and lymphatic circulation. Blood 115, 3997-4005.
2. Adams,R.H. and Alitalo,K. (2007). Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8, 464-478.
3. Oliver,G. and Detmar,M. (2002). The rediscovery of the lymphatic system: old and new insights into the development and biological function of the lymphatic vasculature. Genes Dev. 16, 773-783.
4. Wigle,J.T., Harvey,N., Detmar,M., Lagutina,I., Grosveld,G., Gunn,M.D., Jackson,D.G., and Oliver,G. (2002). An essential role for Prox1 in the induction of the lymphatic endothelial cell phenotype. EMBO J. 21, 1505-1513.
5. Breiteneder-Geleff,S., Soleiman,A., Kowalski,H., Horvat,R., Amann,G., Kriehuber,E., Diem,K., Weninger,W., Tschachler,E., Alitalo,K., and Kerjaschki,D. (1999). Angiosarcomas express mixed endothelial phenotypes of blood and lymphatic capillaries: podoplanin as a specific marker for lymphatic endothelium. Am. J. Pathol. 154, 385-394.
6. Uhrin,P., Dewerchin,M., Hilpert,M., Chrenek,P., Schofer,C., Zechmeister-Machhart,M., Kronke,G., Vales,A., Carmeliet,P., Binder,B.R., and Geiger,M. (2000). Disruption of the protein C inhibitor gene results in impaired spermatogenesis and male infertility. J. Clin. Invest 106, 1531-1539.
7. Uhrin,P., Schofer,C., Zaujec,J., Ryban,L., Hilpert,M., Weipoltshammer,K., Jerabek,I., Pirtzkall,I., Furtmuller,M., Dewerchin,M., Binder,B.R., and Geiger,M. (2007). Male fertility and protein C inhibitor/plasminogen activator inhibitor-3 (PCI): localization of PCI in mouse testis and failure of single plasminogen activator knockout to restore spermatogenesis in PCI-deficient mice. Fertil. Steril. 88, 1049-1057.
8. Uhrin,P., Zaujec,J., Bauer,M., Breuss,J., Alitalo,K., Stockinger,H., Kerjaschki,D.., and Binder,BR. (2006) Podoplanin-induced platelet aggregation mediates separation of blood and lymphatic vessels. Vascular Pharmacology 45, 190.

Kontakt
DI Dr. Pavel Uhrin
Institut für Gefäßbiologie 
und Thromboseforschung
Zentrum für Physiologie und Pharmakologie
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1090 Wien

T.: +43 (0)1 4277-62512
E-Mail: Pavel.Uhrin@meduniwien.ac.at 

Mag. Vet. Med. Dr. Jan Zaujec
Small Animal Veterinary Clinic
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E-Mail: jan.zaujec@centrum.sk