Mai 2009 | Martina Rauner

MUW RESEARCHER OF THE MONTH, Mai 2009

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Frau Dr. DI (FH) Martina Rauner aus Anlass der in diesem Jahr in dem Top Journal „Journal of Bone and Mineral Research“ erschienen Publikation „Inhibition of lamin A/C attenuates osteoblast differentiation and enhances RANKL-dependent osteoclastogenesis“ [1]. Diese Studie zeigt, dass Lamin A/C ein neuartiger, wichtiger Regulator der Osteoblastendifferenzierung ist und einen möglichen Mechanismus zur verminderten Knochenbildung in Patienten mit Hutchinson-Gildford-Progerie darstellt. Darüber hinaus dürfte die osteoklastenfördernde Natur der Lamin A/C-defizienten Osteoblasten zusätzlich zu einer erhöhten Knochenresorption beitragen. Diese Studie wurde in der Arbeitsgruppe für Knochen-, Knorpel- und Bindegewebsforschung (Leiter: Univ.-Prof. Dr. P. Pietschmann) durchgeführt.

Lamin A/C ist ein wichtiger Regulator der Osteoblastendifferenzierung
Das Hutchinson-Gildford-Progerie-Syndrom entsteht durch eine Mutation im Lamin A/C-kodierenden Gen und ist durch ein beschleunigtes Altern charakterisiert. Kinder mit dieser Krankheit zeigen typische altersassoziierte Veränderungen wie beispielsweise Osteoporose, Haarausfall, Muskelschwäche oder Arterienverkalkung. Lamin A/C ist für die Stabilität der Kernmembran verantwortlich und reguliert durch Interaktionen mit zahlreichen intranukleären Proteinen die Genexpression und den Zellzyklus von Zellen aus der mesenchymalen Stammzelllinie (Osteoblasten, Adipozyten, Muskelzellen, etc.). Interessanterweise ist eine verminderte Expression von Lamin A/C in den Osteoblasten mit höherem Alter assoziiert.

In der vorliegenden experimentellen Studie wurde der Einfluss von Lamin A/C auf die Osteoblastendifferenzierung untersucht, da die schweren Osteoporosen bei Patienten mit Hutchinson-Gildford-Progerie-Syndrom als auch die altersbedingte Osteoporose vor allem auf eine verminderte Aktivität von Osteoblasten zurückzuführen ist. Um die Rolle von Lamin A/C in der Osteoblastendifferenzierung zu untersuchen, wurde die Expression von Lamin A/C in humanen Osteoblastenvorläuferzellen mittels „small interfering RNAs“ überwiegend ausgeschaltet [1]. Anschließend wurden die Zellen für 3 Wochen osteogen differenziert. In Zellen mit verminderter Lamin A/C-Expression wurde eine verminderte Proliferations- und Differenzierungskapazität festgestellt. Darüber hinaus war die Expression von typischen Osteoblastenmarkern wie die alkalische Phosphatase oder der Transkriptionsfaktor Runx2 reduziert. Interessanterweise produzierten diese Zellen vermehrt RANKL (einen wichtigen Wachstumsfaktor für Osteoklasten) und weniger OPG (einen natürlichen RANKL-Antagonisten) als Kontrollzellen. In Kokultur-Experimenten mit Osteoklasten¬vorläuferzellen und Osteoblasten mit oder ohne verminderte Lamin A/C-Expression konnte letztendlich eine gesteigerte Osteoklastengeneration festgestellt werden.

Aktuelle Studien mit Mäusen zeigen, dass mit dem Kombinationseinsatz von Statinen und Bisphosphonaten, beides Medikamente, welche die Farnesylierung bzw. Geranylierung inhibieren und damit die Produktion von Lamin A fördern, die Lebensdauer von Mäusen um 20 % verlängert werden kann.

Diese grundlegenden Erkenntnisse tragen somit nicht nur zu einem tieferen Verständnis der pathologischen Abläufe der seltenen Progerie-Syndrome bei, sondern auch zu den pathophysiologischen Prozessen der Volkskrankheit Osteoporose und dem natürlichen Alterungsprozess.

Wissenschaftliches Umfeld
Frau Dr. Rauner hat bereits während ihres Studiums an der Fachhochschule für Biotechnologie im Knochenforschungslabor von Prof. P. Pietschmann am Institut für Pathophysiologie als chemisch-technische Assistentin gearbeitet. In dieser Zeit war sie an mehreren Forschungsprojekten beteiligt, die die Effektivität von Zahnersatzmaterialien bzw. „bone morphogenetic proteins“ zur Osteoblasten- bzw. Osteoklastenbildung untersucht haben [3-8]. Diese Projekte wurden in Kooperation mit der Bernhard-Gottlieb Universitätszahnklinik (DDr. G. Durstberger) und der Universitätsklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (DDr. A. Wutzl) durchgeführt. Darüber hinaus besteht eine erfolgreiche langjährige Kollaboration mit Prof. W. Sipos von der Veterinärmedizinischen Universität Wien, in der das Schwein als Grosstiermodell zur Osteoporoseforschung etabliert wird.

Im Rahmen der Dissertation an der MUW unter der Betreuung von Prof. P. Pietschmann befasste sich Frau Dr. Rauner mit der insuffizienten Osteoblastendifferenzierung bei seniler Osteoporose. Im Zuge dieser Arbeit erhielt sie „short-term Fellowships“ von Böhringer-Ingelheim und der Europäischen Knochengesellschaft zur Finanzierung ihrer wissenschaftlichen Auslandsaktivitäten (Prof. L. Hofbauer, Universitätsklinikum Dresden; Prof. G Shi, Harvard Medical School). Die Ergebnisse dieser Arbeiten wurden bereits in hochrangigen Fachzeitschriften publiziert und auf internationalen Tagungen präsentiert.

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt der 26-jährigen Wissenschaftlerin ist die Osteoimmunologie, welches die Wechselwirkungen zwischen dem Knochen und dem Immunsystem untersucht. In den Arbeiten galt ihr besonderes Interesse dem RANKL/OPG System, welchem sowohl im Knochen- als auch im Immunsystem wesentliche Aufgaben zukommen. In Zusammenarbeit mit Prof. M. Breban vom Institut Cochin, Paris, konnten aufgrund von Störungen im RANKL/OPG System im Rattenmodell mit Spondyloarthropathien (entzündlich rheumatische Erkrankungen) schwerwiegende Osteoporosen nachgewiesen werden. Diese Arbeit wurde im Journal of Rheumatology publiziert und für den Publikationspreis der Deutschen Akademie für osteologische und rheumatologische Forschung nominiert [2].

Persönliches
Frau Dr. Rauner wurde 1983 in Mödling/NÖ geboren und hat einen Teil ihrer Kindheit in Kanada verbracht. 2002-2006 hat sie ihr Studium am FH Campus Wien, Studienzweig Biotechnologie absolviert mit der Diplomarbeit: „Establishment of an in vitro model for the study of the RANKL/OPG system“. Anschließend (2006-2008) erfolgte das Doktoratsstudium der Medizinischen Wissenschaften an der Medizinischen Universität Wien mit dem Thema „The Aging Osteoblast“.

Derzeit arbeitet Frau Dr. Rauner am Universitätsklinikum Dresden, wo sie im Rahmen des 3jährigen ECTS/AMGEN Stipendiums mit Prof. L. Hofbauer neuartige Glucocorticoidrezeptor-Modulatoren im Knochengewebe untersucht. Diese neuen Substanzen sind in der Lage, die negativen Nebenwirkungen von Glucocorticoiden von den erstrebten immunsuppressiven Wirkungen zu trennen, und könnten so das Nutzen/Risiko-Profil der Glucocorticoide verbessern.

Ausgewählte Literatur

1. Rauner M, Sipos W, Goettsch C, Wutzl A, Foisner R, Pietschmann P and Hofbauer LC (2009). Inhibition  of  Lamin  A/C  Attenuates  Osteoblast  Differentiation  and  Enhances  RANKL-Dependent  Osteoclastogenesis. J Bone Miner Res, 24(1):78-86
2. Rauner M, Stupphann D, Haas M, Fert I, Glatigny S, Sipos W, Breban M, Pietschmann P (2009). The HLA-B27 transgenic rat, a model of spondyloarthritis, has a decreased bone mineral density and an increased RANKL-to-OPG mRNA ratio. J Reumatol, 36:120-126
3. Rauner M, Sipos W, Pietschmann P (2009). Age-dependent Wnt gene expression in bone and during the course of osteoblast differentiation. Age, 30:273-282
4. Sipos W, Rauner M, Skalicky M, Viidik A, Hofbauer G, Schett G, Redlich K, Lang S, Pietschmann P (2008). Running has a negative effect on bone metabolism and proinflammatory status in male aged rats. Exp Gerontol 2008, 43(6):578-83
5. Stupphann D, Rauner M, Krenbek D, Patsch J, Pirker T, Muschitz C, Resch H, Pietschmann P (2008). Intracellular and surface RANKL are differentially regulated in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatol Int, 28(10):987-93
6. Pietschmann P, Skalicky M, Kneissel M, Rauner M, Hofbauer G, Stupphann D, Viidik A (2007). Bone structure and metabolism in a rodent model of male senile osteoporosis. Exp Gerontology, 42(11):1099-1108
7. Rauner M, Winzer M, Stupphann D, Krenbek D and Pietschmann P (2007). RANKL and OPG gene expression bone marrow stromal cells and calvarial osteoblasts in mouse and rat. Osteologie, 16(1):19-28
8. Wutzl A, Brozek W, Lernbass I, Rauner M, Hofbauer G, Schopper C, Watzinger F, Peterlik M, Pietschmann P (2006). Bone morphogenetic proteins 5 and 6 stimulate osteoclast generation. J Biomed Mater Res A, 77(1):75-83

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Dr. DI (FH) Martina Rauner
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