Dr. Christiane Thallinger
MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Oktober 2007
Die Jury „Researcher of the Month“ verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Frau Dr. Christiane Thallinger aus Anlass der beiden Publikationen „Comparison of a novel treatment strategy combining CCI-779 plus DTIC versus DTIC monotreatment in human melanoma in SCID mice“, erschienen im höchstrangigen dermatologischen Journal [1], sowie von „CCI-779 plus cisplatin is highly effective against human melanoma in a SCID mouse xenotranplantation model“ [2]. Beide Publikationen untersuchen ein neues Konzept zur Therapie des humanen Melanoms. Christiane Thallinger und Ko-Autoren konnten zeigen, dass Immunsuppressiva neben ihrem ursprünglichen Einsatzgebiet, der Verhinderung der Transplantatabstoßung, auch erhebliches Anti-Tumor-Potential in sich bergen: So konnten durch Applikation von immunsuppressiv wirksamen Medikamenten das Tumorwachstum gehemmt und einzelne Melanome in diesen experimentellen Studien vollständig eradiziert werden [2].
Immunsuppresiva in der Tumortherapie: ein neues Konzept zur Therapie des humanen Melanoms.
Weltweit steigt die Inzidenz des malignen Melanoms. Eine Verbesserung der Prognose von Melanompatienten in den letzten dreißig Jahren ist im Wesentlichen auf eine Verbesserung der Früherkennung und in geringerem Ausmaß auf eine verbesserte Prävention und Therapie zurückzuführen. Entscheidend für einen kurativen Therapieansatz ist die Früherkennung, da bei Auftreten von Fernmetastasen die verfügbaren Therapieoptionen überwiegend palliativer Natur sind. Bei metastastiertem Melanom gilt Dacarbazin (DTIC) nach wie vor als First-line Zytostatikum mit Ansprechraten von 5-20% und ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben. Neben einer Verbesserung der zytostatischen Therapie sind es vor allem innovative Therapieansätze wie z.B. die sogenannte „targeted therapy“, in die große Hoffnungen gelegt werden. „Targeted“ (also zielgerichtete) Therapien verursachen eine gezielte Inhibierung oder Modulation bestimmter Moleküle (Targets), welche für wesentliche Schritte in der Tumorpathogenese kausal bedeutsam sind. Rapamycin (Sirolimus) ist ein gängiges Immunsuppressivum, welches seit Jahren erfolgreich zur Verhinderung der Transplantatabstoßung nach Organtransplantationen eingesetzt wird. Es wird aus dem Bakterium Streptomyces hygroscopicus gewonnen und beeinflusst eine Reihe von Signaltransduktionskaskaden, welche im Rahmen der Transplantatabstoßung, aber auch in der Tumorpathogenese eine Rolle spielen. Als sogenannter mTOR-Inhibitor hemmt Rapamycin das „mammalian target of Rapamycin“ (mTOR), welches ein Schlüsselprotein im Phosphoinositol-3-Kinase-Signaltransduktionsweg darstellt. Eine Hemmung dieser Signalkaskade manifestiert sich in einem Stopp der Zellproliferation (Stopp in der G1-Phase), in einer Steigerung des natürlichen Zelltods (Apoptose) und, über Nebenwege, auch in einer verminderten Neubildung von Gefäßen (Neoangiogenese). Die Modulation dieser pathogenetisch relevanten Prozesse in der Tumorzelle lässt Rapamycin in das Blickfeld der Tumortherapie rücken. Frau Dr. Thallinger und Mitarbeiter gingen nun noch einen Schritt weiter und kombinierten zuerst in vitro und dann in der SCID-Maus, Rapamycin (bzw. Derivate) mit verschiedenen Standardchemotherapeutika wie z.B. Dacarbazin oder Cisplatin. Das Rationale dieses Konzepts ist es, die Apoptoseresistenz der Melanomzellen mit Rapamycin zu durchbrechen und dadurch die Chemosensitivität der Tumorzellen wieder herzustellen. Ein wesentlicher Grund für die begrenzte Wirksamkeit von Chemotherapeutika bei fortgeschrittenem Melanom ist die ausgeprägte Chemoresistenz, und hier wiederum ist es vor allem die Resistenz gegenüber der chemotherapieinduzierten Apoptose, welche von entscheidender Bedeutung ist. In experimentellen Studien an SCID-Mäusen eradizierte die Kombinationstherapie CCI-779 (ein Rapamycin-Derivat) plus Cisplatin einzelne Melanome vollständig, in den verbleibenden Melanomen konnte eine signifikante Wachstumshemmung erzielt werden [1]. Dieser Therapieerfolg zeigte sich bei einer um ein Drittel reduzierten Cisplatin-Dosis, wodurch die Therapie, verglichen mit Standarddosierungen von Cisplatin, wesentlich besser toleriert wurde. Die Kombination CCI-779 plus Dacarbazin war in zwei von drei Melanomzelllinien der Standardmonotherapie mit Dacarbazin überlegen [2]. Histologische und molekularbiologische Aufarbeitungen der Melanome bestätigten zudem eine Apoptosesensibilisierung der Tumorzellen durch CCI-779. Weiters konnten unterschiedliche Expressionsmuster relevanter Schlüsselproteine entlang des von mTOR regulierten Signaltransduktionswegs identifiziert werden, deren Expressionsintensität den Erfolg oder das Scheitern einer Chemotherapie beeinflussen können. In den letzten Jahren wurde an der Universitätsklinik f. Klinische Pharmakologie, Arbeitsgruppe Pharmakokinetik (Univ. Doz. Dr. Joukhadar), zusätzlich zu den klinischen Projekten Zeit und Arbeit in die Erforschung dieser neuen Kombinationstherapie investiert. Eine weitere Publikation, die das anti-neoplastische Potential von oral verabreichtem Rapamycin in Kombination mit Dacarbazin zur Therapie des malignen Melanoms untersucht, konnte jüngst abgeschlossen werden [3] und unterstreicht die Wirksamkeit von Immunsuppressiva in der anti- neoplastischen Therapie.
Persönliches
Christiane Thallinger wurde 1973 in Graz geboren. Nach Absolvierung des Humanmedizinstudiums an der Universität Wien (1992-1998) begann sie im Jänner 1999 an der Universitätsklinik f. Klinische Pharmakologie (Prof. Eichler) ihren beruflichen Werdegang. 2001 wurde ihr durch Ausrotation von ihrer Stammklinik (Universitätsklinik f. Klinische Pharmakologie) die Ausbildung zum Facharzt für Dermatologie und Venerologie (Universitätsklinik f. Dermatologie, Prof. Wolff) ermöglicht. Mit 31 Jahren beendete sie nach erfolgreicher Ablegung der Facharztprüfung ihre Facharztausbildung als eine der jüngsten ihres Faches und widmete sich fortan vertieft ihrer wissenschaftlichen Karriere. Die Schwerpunkte ihrer wissenschaftlichen Tätigkeit liegen im Bereich der experimentellen Onkologie und auf dem Gebiet der biomedizinischen Forschung. Die umfassende Expertise auf dem Gebiet der biomedizinischen Forschung macht sie zu einer geschätzten Kooperationspartnerin und spiegelt sich in zahlreichen Autorschaften in renommierten internationalen Top-Journalen wider. Ihre wissenschaftlichen Arbeiten wurden mehrfach von der Hans und Blanca Moser Stiftung und dem Fonds des Bürgermeisters der Stadt Wien gefördert sowie auch mit dem Förderungspreis für innovative interdisziplinäre Krebsforschung der Stadt Wien ausgezeichnet. Neben zahlreichen Fachvorträgen versucht Frau Dr. Thallinger durch rege Lehrtätigkeit im neuen Curriculum, Studenten, für ihr Forschungsgebiet und die Medizin im Allgemeinen zu begeistern. Zudem ist sie aber auch als Vortragende an Volkshochschulen tätig, um so medizinisches Wissen einem breiten Publikum zugänglich zu machen. Derzeit vertieft Frau Dr. Thallinger ihre klinische Ausbildung an der Universitätsklinik f. Innere Medizin I (Prof. Zielinski) und rundet ihre Ausbildung durch Absolvierung eines MBA (Master of Business-Administration)-Studiums ab.
Literatur
- Thallinger C, Werzowa J, Poeppl W, Kovar F, Pratscher B, Valent P, Quehenberger P, Joukhadar C.: Comparison of a novel treatment strategy combining CCI-779 plus DTIC versus DTIC monotreatment in human melanoma in SCID-mice. J Invest Dermatol 2007 May 17; (ahead).
- Thallinger C, Pratscher B, Poeppl W, Mayerhofer M, Valent P, Tappeiner G, Joukhadar C.: Targeting the Akt/mTOR pathway by CCI-779 sensitizes human melanoma to cisplatin in vitro an in SCID-mice. Pharmacology 2007;79:207-213.
- Thallinger C, Skorjanec S, Griss J, Poeppl W, Tappeiner G, Joukhadar C: Orally administered Rapamycin, Dacarbazine or both for treatment of human melanoma in SCID-mice J Invest Dermatol (submitted).
- Thallinger C, Wolschek MF, Wacheck V, Maierhofer H, Gunsberg P, Polterauer P, Pehamberger H, Monia BP, Selzer E, Wolff K, Jansen B.: Mcl-1 antisense therapy chemosensitizes human melanoma in a SCID mouse xenotransplantation model. J Invest Dermatol 2003;120(6):1081-6.
- Thallinger C, Wolschek M, Maierhofer H, Skvara H, Wacheck V, Pehamberger H, Monia BP, Selzer E, Jansen B.: pMcl-1 is a potential new target in human sarcoma: Synergistic inhibition of growth by combination of Mcl-1 antisense oligonucleotides with low dose cyclophosphamide in SCID mice. Clin Cancer Res. 2004 Jun 15;10(12 Pt 1):4185-91.
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