Skip to main content

Oktober 2014 | Christian Bergmayr

Alle News

Dr. Christian Bergmayr

Christian Bergmayr

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Oktober 2014

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat an Herrn Dr. Christian Bergmayr aus Anlass der 2013 im Top-Journal „Journal of Biological Chemistry (JBC)“ (IF 4.65) erschienenen Arbeit: „Recruitment of a cytoplasmic chaperone relay by the A2A-adenosine receptor.” (1).

Die Arbeit entstand unter der Leitung von Dr. Christian W. Gruber und Prof. Michael Freissmuth am Institut für Pharmakologie.

Manipulation und Interaktion zwischen Protein G gekoppelten Rezeptoren und Proteinen als therapeutischer Ansatz
In oben genannter, wissenschaftlicher Arbeit, richtete Dr. Bergmayr sein Hauptaugenmerk auf den Adenosin A2A-Rezeptor. Die G Protein gekoppelten Adenosin Rezeptoren besitzen eine lange Geschichte als therapeutische Ziele. So ruft z.B. eine Blockade dieser Rezeptoren durch den Antagonisten Caffein eine Anzahl an Effekten im Gehirn, im kardiovaskulaeren System und in den Nieren hervor (2). Die Erkenntnis ueber die inhibitorische Interaktion des Adenosin A2A- mit dem Dopamin D2-Rezeptor im Corpus Striatum (3) fuehrte zur Entwicklung von A2A-Rezeptor Antagonisten als Arzneimittel gegen Morbus Parkinson (z.B. Istradefylline (KW-6002)). In den letzten Jahren rückte der A2A-Rezeptor vermehrt in den Fokus der Immunologen welche sein Potential als Kanidat in der Behandlung von Entzündungskrankheiten (4) untersuchen. Ebenso von Interesse ist die mögliche Rolle des A2A-Rezeptors in der Wundheilung (5, 6).

Molekularbiologisch betrachtet besitzt der A2A-Rezeptor einige interessante Eigenschaften. Vor allem sein außergewöhnlich langer C-Terminus und die Tatsache, dass sich der Rezeptor einer überprotektiven Proteinfaltungsmaschinerie gegenübersieht (7, 8), machten ihn fuer Dr. Bergmayr das ideale Forschungsobjekt. In den letzten Jahren konnten einige Protein-Protein Interaktionen mit dem C-Terminus des A2A-Rezeptors an der Plasmamembran nachgewiesen werden (9). Betrachtet man jedoch den Entstehungsweg des A2A-Rezeptors, von seiner Faltung an der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) über den Transport an die Plasmamembran zu seinen Abbau im Lysosom, so ist es naheliegend, dass aufgrund dieser Prozesse auch viele intrazelluläre Interaktionen stattfinden müssen. Im Gegensatz zu seinen Interaktionspartnern im ER Lumen oder an der Plasmamembran ist das Wissen über das sogenannte Proteinfaltungs-Interaktom des A2A-Rezeptors an der zytosolischen Seite des ER äußerst begrenzt. Durch die Gewinnung von N-terminal gekoppelten A2A-Rezeptoren aus HEK293 Zellen, welche Herr Dr. Bergmayr für die Verwendung von Tandem Massenspektrometrie optimierte, ist es ihm gelungen, Proteine des A2A-Rezeptor Proteinfaltungs-Interaktom zu identifizieren. Dr. Bergmayr konnte die spezifische Interaktion mit den zytosolischen Chaperone HSP90α und HSP70-1A mit dem C-Terminus des A2A-Rezeptors biochemisch nachweisen. Eine Hemmung von HSP90α führte zu unterschiedlichen Komplexbildungen mit Co-Chaperonen und einer erhöhten Expression des Rezeptors an der Plasmamembran. Diese Ergebnisse sprechen für eine Involvierung des zytosolischen HSP40 HSP70 HSP90 Relay Mechanismus in die Reifungsprozesse des A2A-Rezeptors an der ER Membran. Die Interaktion mit HSP90α bewirkt im Fall des A2A-Rezeptors dessen Retention in einem Zustand vor der Maturierung, welche der Rezeptor jedoch durch die Inhibierung von HSP90 erreicht. HSP90 beeinflusst somit das Gleichgewicht zwischen ER Export und Abbau des Rezeptors. Die Ergebnisse unterstützen dabei auch das kürzlich publizierte Chaperone/COPII-exchange Modell (9): Die Interaktion von HSP90 mit dem C-Terminus des A2A-Rezeptors verhindert dass Binden von Komponenten des Coat protein complex 2 (COPII) und den darauffolgenden ER Export von Faltungs-Zwischenprodukten des Rezeptors.

Es ist naheliegend, dass diese Erkenntnis auch auf andere Mitglieder der G Protein gekoppelten Rezeptorfamilie angewendet werden kann. Somit ergibt sich vor allem bei Krankheiten, welche durch Rezeptormutationen hervorgerufen werden, ein potentielles Anwendungsgebiet. Als prominentes Beispiel wäre hier der nephrogene Diabetes insipidus zu nennen, dessen Entstehung Mutationen am V2-Rezeptor und daraus resultierende Rezeptor Retention im ER vorausgeht (10).Die Manipulation der Interaktion zwischen G Protein gekoppelten Rezeptoren und Proteinen des HSP90-70-40 Relay Mechanismus könnte zu einer erhöhter Oberflächenexpression fuehren. Weitere Studien zur Klärung dieses Sachverhaltes sind allerdings nötig.

Wissenschaftliches Umfeld
Herr Dr. Bergmayr verfasste seine Dissertation im Programm „Molecular Signal Transduction“ am Zentrum für Physiologie und Pharmakologie der Medzinischen Universität Wien unter der Betreuung von Dr. Christian W. Gruber und Prof. Michael Freissmuth. Er war dabei fest eingebunden in die Forschung am Zentrum im Rahmen verschiedener FWF und EU Drittmittelprojekte. Sein Forschungsschwerpunkt ist die zelluläre und molekulare Pharmakologie von G Protein gekoppelten Rezeptoren. Zusaetzlich zu seinem Interesse an Adenosin, Vasopressin und Oxytocin Rezeptoren war Dr. Bergmayr waehrend seiner Zeit am Institut in ein translationelles Projekt involviert. Ziel dieses Projekts ist es die Transplantation von haematopoietischen Stamzellen zu verbessern. Auch hier waren G Protein gekoppelte Rezeptoren, welche von hematopoietischen Stammzellen exprimiert werden, Ziel seiner Forschung. Gemeinsam mit Dr. Eva Maria Zebedin und Prof. Michael Freissmuth resultierte diese Arbeit in einem Patent.

Persönliches
Dr. Bergmayr ist 1981 in Steyr, Oberösterreich geboren und maturierte am Bundesrealgymnasium Steyr. Er entdeckte sein Interesse an der molekularen Medizin bei seinem Praktikum in der Gruppe von Prof. Wolfgang Schneider (MFPL), welches er waehrend seines Studiums der Biologie (Studienzweig Mikrobiologie und Genetik) an der Universität Wien absolvierte. Seine Diplomarbeit verfasste Dr. Bergmayr unter der Betreuung von Dr. Thomas Czerny und Prof. Erwin F Heberle-Bors (MFPL) mit dem Schwerpunkt in Entwicklungsbiologie. Der nächste Schritt seiner akademischen Laufbahn war das PhD Studium im Rahmen des Programms der molekulare Signaltransduktion am Institut fuer Pharmakologie der Medizinischen Universität Wien, welches Dr. Bergmayr mit Auszeichnung abschloss. Der Titel seiner Dissertation lautet „Identification of the Folding Interactome of the A2a-Adenosine Receptor“. Seit April 2014 arbeitet Dr. Bergmayr als Postdoc an der Harvard Medical School / Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston MA, USA, in der Gruppe von Prof. Wolfgang Junger.

Ausgewählte Literatur

  1. Bergmayr, C., Thurner, P., Keuerleber, S., Kudlacek, O., Nanoff, C., Freissmuth, M., and Gruber, C. W. (2013) Recruitment of a cytoplasmic chaperone relay by the A2A adenosine receptor. J. Biol. Chem. 288, 28831–44
  2. Fredholm, B. B., Abbracchio, M. P., Burnstock, G., Daly, J. W., Harden, T. K., Jacobson, K. A., Leff, P., and Williams, M. (1994) Nomenclature and classification of purinoceptors. Pharmacol. Rev. 46, 143–56
  3. Fuxe, K., Ferré, S., Genedani, S., Franco, R., and Agnati, L. F. (2007) Adenosine receptor-dopamine receptor interactions in the basal ganglia and their relevance for brain function. Physiol. Behav. 92, 210–7
  4. Haskó, G., Linden, J., Cronstein, B., and Pacher, P. (2008) Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 759–70
  5. Sexl, V., Mancusi, G., Baumgartner-Parzer, S., Schütz, W., and Freissmuth, M. (1995) Stimulation of human umbilical vein endothelial cell proliferation by A2-adenosine and beta 2-adrenoceptors. Br. J. Pharmacol. 114, 1577–86
  6. Sexl, V., Mancusi, G., Höller, C., Gloria-Maercker, E., Schütz, W., and Freissmuth, M. (1997) Stimulation of the mitogen-activated protein kinase via the A2A-adenosine receptor in primary human endothelial cells. J. Biol. Chem. 272, 5792–9
  7. Arslan, G., Kull, B., and Fredholm, B. B. (2002) Anoxia redistributes adenosine A(2A) receptors in PC12 cells and increases receptor-mediated formation of cAMP. Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 365, 150–7
  8. Milojevic, T., Reiterer, V., Stefan, E., Korkhov, V. M., Dorostkar, M. M., Ducza, E., Ogris, E., Boehm, S., Freissmuth, M., and Nanoff, C. (2006) The ubiquitin-specific protease Usp4 regulates the cell surface level of the A2A receptor. Mol. Pharmacol. 69, 1083–94
  9. Keuerleber, S., Gsandtner, I., and Freissmuth, M. (2011) From cradle to twilight: the carboxyl terminus directs the fate of the A(2A)-adenosine receptor. Biochim. Biophys. Acta 1808, 1350–7
  10. Wüller, S., Wiesner, B., Löffler, A., Furkert, J., Krause, G., Hermosilla, R., Schaefer, M., Schülein, R., Rosenthal, W., and Oksche, A. (2004) Pharmacochaperones post-translationally enhance cell surface expression by increasing conformational stability of wild-type and mutant vasopressin V2 receptors. J. Biol. Chem. 279, 47254–63

Kontakt
Dr. Christian Bergmayr
Harvard Medical School
Department of Surgery
Beth Israel Deaconess Medical Center
330 Brookline Avenue
02215 Boston MA, USA

T.: +1-617-935-2895