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September 2014 | Johannes Koehbach

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Dr. Johannes Koehbach

Johannes Koehbach

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, September 2014

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat an Herrn Dr. Johannes Koehbach aus Anlass der 2013 im Top-Journal „Proceedings of the National Acadamy of Sciences of the U.S.A.“ (IF 9.7) erschienenen Arbeit: „Oxytocic plant cyclotides as templates for peptide G protein-coupled receptor ligand design” (1).

Die Arbeit entstand unter der Leitung von Dr. Christian W. Gruber am Institut für Pharmakologie. Internationale Kooperationspartner waren u.a. Dr. Markus Muttenthaler (The Scripps Research Institute/Institute for Research in Biomedicine), Prof. Norelle L. Daly (James Cook University), Prof. David J. Craik (The University of Queensland), Prof. Susan Wray (University of Liverpool), Ulf Göransson (University of Uppsala).

Molekulare Wirkung von Peptiden aus afrikanischer Heilpflanze entschlüsselt - mögliche Basis für die Entwicklung neuer Medikamente
Peptide sind aus Aminosäuren aufgebaute, körpereigene Substanzen, die im menschlichen Organismus spezifische Reaktionen auslösen können und eine Vielzahl von Körperfunktionen beeinflussen. Auch zyklische Pflanzenpeptide, sogenannte Cyclotide, haben eine Wirkung auf den menschlichen Organismus. Bisher war aber nicht klar, ob und an welchem Rezeptor diese Peptide wirken und wie ihr molekularer Signalweg aussieht. Nun wurde die molekulare Wirkung von Peptiden aus einer afrikanischen Heilpflanze erstmals entschlüsselt.

Wiener WissenschafterInnen (unter der Leitung von Dr. Christian Gruber) haben gemeinsam mit einem internationalen Team aus Australien, England, Irland, Schweden und den USA in einer Pflanze aus der Familie der Kaffeegewächse ein Peptid beschrieben, das Ähnlichkeit mit dem menschlichen Neuropeptidhormon Oxytocin aufweist, und an dessen Rezeptor bindet. Das könnte in weiterer Folge zur Entwicklung neuer Wirkstoffe führen. 

Cyclotide wurden ursprünglich als Inhaltsstoffe pflanzlicher Heilmittel entdeckt, die in der traditionellen Medizin bei afrikanischen Völkern zur Geburtseinleitung und zur Vermeidung von Komplikationen danach eingesetzt werden. Die Pflanzen werden als Tee („kalata-kalata“) zubereitet, um bei oraler Anwendung den Geburtsvorgang zu erleichtern und zu beschleunigen. Bis heute war aber unklar, ob es für diese Peptide einen bestimmten Rezeptor gibt, um eine Gebärmutterkontraktion auszulösen. Jetzt wurde ein Peptid gefunden, Kalata B7, das nicht nur isolierte Uterusmuskelzellen kontrahieren kann, sondern auch an zwei Rezeptoren, dem Oxytocin- und Vasopressin-1a Rezeptor, bindet und deren Wirkung reguliert. Mittels modernster Analytikmethoden wurde nachgewiesen, dass die Pflanzenpeptide eine dem menschlichen Oxytocin ähnliche Struktur besitzen. Oxytocin ist als „Glückshormon“ bekannt – es hat nicht nur eine wichtige Bedeutung beim Geburtsprozess, sondern beeinflusst auch die Bindung zwischen Mutter und Kind, und ganz allgemein zwischenmenschliches Verhalten. Die Studie wurde jetzt in PNAS publiziert und vom Nobelpreisträger für Chemie 2012, dem amerikanischen Pharmakologen Robert Lefkowitz von der Duke University in Durham, editiert.

Damit ist ein ganz wichtiger Schritt getan: Es konnte der Mechanismus für ein bestimmtes Peptid dieser einen Pflanze gezeigt werden. Basierend auf dessen natürlichem Bauplan wurden synthetische Liganden hergestellt, welche bessere pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Als Liganden bezeichnet man Stoffe, die an einen Rezeptor binden und eine Wirkung in der Zelle ausüben können. Beispielsweise ist Adrenalin ein natürlicher Ligand für Beta-Rezeptoren an Herzmuskelzellen. Wir wissen mittlerweile, dass diese zyklischen Peptide eine hohe Aminosäurevielfalt aufweisen, und weit verbreitet im Pflanzenreich vorkommen. Sie wurden mitunter in Veilchen-, Kürbis- und Nachtschattengewächsen, in Hülsenfrüchtlern und sogar in bestimmten Getreidesorten nachgewiesen. Basierend auf diesen Ergebnissen können nun Cyclotide aus vielen anderen Pflanzen isoliert werden und diese Peptid-Bibliothek auf verschiedenen Rezeptoren getestet werden. Ziel ist es, mit den neuesten chemisch-biologischen Erkenntnissen Liganden für Peptid-Rezeptoren zu entwerfen und als Wirkstoff umzusetzen.

Wissenschaftliches Umfeld
Herr Dr. Koehbach, verfasste seine Dissertation im Programm „Molecular Signal Transduction“ am Zentrum für Physiologie und Pharmakologie der Medzinischen Universit Wien unter der Betreuung von Dr. Christian W. Gruber und Prof. Michael Freissmuth. Er war dabei fest eingebunden in die Forschung am Zentrum im Rahmen verschiedener FWF und EU Drittmittelprojekte. Sein Forschungsschwerpunkt ist die Analyse von natürlich vorkommenden Peptiden und deren Potential als neue Leitsubstanzen in der Medikamentenenwicklung. Im Besonderen liegt sein Interesse dabei in der chemischen Analytik unter Verwendung modernster Techniken (z.B. hochauflösende Massenspektrometrie) sowie die Charakterisierung der molekularen Angriffspunkte (z.B. G protein-gekoppelte Rezeptoren) einzelner Peptide. Durch die Teilnahme an einer Vielzahl von internationalen Konferenzen ist sein internationales wissenschaftliches Netzwerk trotz seiner jungen akademischen Laufbahn bemerkenswert. Unter der Leitung von Dr. Gruber hat Dr. Koehbach in der Vergangenheit mit Wissenschaftlern an verschiedenen renomierten Universitäten und Instituten publiziert, z.B. mit The Scripps Reserach Institute (USA), The Institute for Molecular Bioscience (Australien), The University of Sydney (Australien), James Cook University (Australien), University of Liverpool (UK), National University of Ireland Galway (Irland), Uppsala University (Schweden), University Medical Center Freiburg (Germany) und Institute for Research in Biomedicine (Spanien).

Persönliches
Dr. Koehbach ist 1986 in Wien geboren und maturierte 2004 mit Auszeichnung. Nach Absolvierung des Präsenzdienstes studierte Dr. Koehbach von 2005-2010 Pharmazie an der Universität Wien. Im Rahmen seiner Diplomarbeit begann er unter der Betreuung von Dr. Gruber an der Analytik von Pflanzenpeptiden zu Arbeiten. Im Anschluss verfasste er von 2010-2014 seine Dissertation („Discovery and characterization of bioactive peptides from nature as novel ligands for G protein-coupled receptors”) im Programm „Molecular Signal Transduction“ am Institut für Pharmakologie. Während seines Doktoratsstudiums erhielt Dr. Koehbach zahlreiche Reisekostenzuschüsse sowie Posterpreise. Für die nominierte Arbeit erhielt Dr. Koehbach kürzlich den „EPHAR Young Investigator Award“ von der Federation of European Pharmacological Societies (EPHAR). Seit Juli 2014 ist Dr. Koehbach für ein Postdoc an der School of Biomedical Sciences, The University of Queensland. Dr. Koehbach ist verheiratet und lebt in derzeit Brisbane.

Ausgewählte Literatur

  1. Koehbach J, O’Brien M, Muttenthaler M, Miazzo M, Akcan M, Elliott A, Daly N, Harvey P, Arrowsmith S, Gunasekera S, Smith T, Wray S, Göransson U, Dawson P, Craik DJ, Freissmuth M and Gruber CW. Oxytocic plant cyclotides as templates for peptide G protein-coupled receptor ligand design. (2013) Proc Nat Acad Sci USA, 10.1073/pnas.1311183110. [IF: 9.7]
  2. Koehbach J, Attah AF, Berger A, Hellinger R, Kutchan TM, Carpenter EJ, Rolf M, Sonibare MA, Moody JO, Wong GK, Dessein S, Greger H and Gruber CW. Cyclotide discovery in Gentianales revisited – Identification and characterization of cyclic cystine-knot peptides and their phylogenetic distribution in Rubiaceae plants. (2013) Biopolymers, 5: 438-452. [IF: 2.9]
  3. Koehbach J, Stockner T, Bergmayr C, Muttenthaler M, Gruber CW. Insights into the molecular evolution of oxytocin receptor ligand binding. (2013) Biochemical Society Transactions, 41: 197-204. [IF: 2.6]
  4. Gruber CW, Koehbach J, Muttenthaler M. Exploring bioactive peptides from natural sources for oxytocin and vasopressin drug discovery. (2012) Future Medicinal Chemistry, 4: 1791-98. [IF: 3.3]
  5. Hashempour H*, Koehbach J*, Daly N, Ghassempour A, Gruber CW. Characterizing circular peptides in mixtures: sequence fragment assembly of cyclotides from a violet plant by MALDI-TOF/TOF mass spectrometry. (2013) Amino Acids, 44: 581-95. (*equally contributing) [IF: 3.9]

Kontakt
Dr. Johannes Koehbach
School of Biomedical Sciences
The University of Queensland
St. Lucia QLD 4072

T.: +61-33652299 
E-mail: j.koehbach@uq.edu.au